Sena Kobayakawa è un piccolo e fragile studente di prima superiore con una grande abilità nella corsa, ottenuta fuggendo dai bulli che da sempre lo prendono di mira. Un giorno il capitano della squadra di football americano del liceo si accorge delle sue capacità e decide di reclutarlo nella squadra dei Deimon Devil Bats. Per tenere segreta la propria identità e proteggersi dai pericoli, Sena inizia a giocare indossando un casco dalla visiera scura che ne celi il viso, facendosi chiamare “Eyeshield 21”.
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